En su época universitaria publicó sus primeros relatos, en publicaciones como Argosy o True. Su primera novela, inspirada en un ataque terrorista real (el atentado de los Juegos Olímpicos de Munich donde once atletas israelíes fueron asesinados en el año 1972), fue Domingo negro, si bien en esta novela el ataque se planeaba sobre la SuperBowl de la NFL estadounidense.
Se le conoce sobre todo por su serie de novelas centradas en el personaje de Hannibal Lecter, que ha inspirado varias películas de Hollywood (El silencio de los corderos, Hannibal, Hannibal: El origen del mal y El Dragón rojo). Harris evita tratar con la prensa y concede entrevistas muy raramente, sobre todo desde que un periodista le insinuó si no haría falta “ser un psicópata para escribir sobre uno”.
Hannibal Lecter